김대용·박준원 교수 연구팀, 위암 전이 억제 유전자 확인·맞춤형 치료법 제시

국내 연구진이 위암의 전이 억제 유전자를 확인하고, 전이성 위암의 맞춤형 치료법을 제시해 관심을 받고 있다.

서울대학교 수의과대학 김대용 교수팀과 강원대학교 의생명과학대학 박준원 교수팀이 공동 연구한 이번 연구 결과는 지난달 종양학 분야 최고 권위 학술지인 몰레큘러캔서(Molecular Cancer, IF=37.3)에 게재됐다(논문명: Combined inhibition of Bcl-2 family members and YAP induces synthetic lethality in metastatic gastric cancer with RASA1 and NF2 deficiency, 제1 저자 권종완, 오정섭).

화학요법의 발전에도 불구하고 전이성 위암 환자의 예후는 여전히 좋지 않아 3년 전체 생존율이 5%에 불과하다. 효과적인 치료를 위해 전이성 위암의 유전적 및 분자적 특징을 기반으로 한 표적 접근법이 필요하지만, 그동안 관련 연구가 부족해 표적 치료 옵션이 제한적이었다.

연구진은 NF2와 RASA1이 위암의 전이 억제 유전자임을 확인하고, YAP 및 Bcl-2 family member를 표적으로 하는 병용 요법 효과를 확인함으로써, 전이성 위암을 효과적으로 치료할 수 있는 맞춤형 치료법을 제시했다.

연구진은 우선, 유전자 조작 위암 마우스 모델을 사용하여 생체 내 Genome wide CRISPR/Cas9 녹아웃(KO) 스크리닝을 통해 NF2와 RASA1이라는 전이억제 유전자를 발굴했고, 두 유전자가 동시에 결핍(낮은 NF2 발현+RASA1 돌연변이)된 사람 위암 환자의 예후가 매우 좋지 않음을 확인했다.

연구진은 이런 환자군의 치료를 위해 Bcl-2 family와 YAP 병합 억제로 합성 치사를 유도하는 새로운 치료 전략을 제시했다.

연구진에 따르면, NF2 및 RASA1 결핍은 암 줄기세포(CSC)에서 Wnt 및 YAP 신호 전달을 증폭시켜 생체 내 전이 및 종양구 형성을 증가시킨다고 한다.

연구진은 “NF2 결핍은 Bcl-2 매개 Wnt 신호 전달을 강화하여 CSC의 YAP 억제에 대한 저항성을 부여하였는데, 이러한 저항성은 YAP와 Bcl-2의 병합 억제에 의한 합성 치사를 통해 극복되었다”고 설명했다.

또한 “RASA1 돌연변이는 Bcl-xL을 통해 Wnt 경로를 증폭시켜 암 줄기세포성을 증가시키고 Bcl-xL 억제에 대한 선택적 취약성을 만들었다. 하지만, 추가적인 NF2 결실은 YAP 활성화로 인해 Bcl-xL 억제에 대한 저항성을 보였으며, 이 저항성은 Bcl-xL과 YAP의 병합 억제를 통한 합성 치사를 통해 극복되었다”고 덧붙였다.

서울대학교 수의과대학 김대용 교수는 “이번 연구는 악성 위암의 전이 억제를 위해서 Bcl-2 family와 YAP의 표적 약물의 병용 치료 효과를 처음으로 밝힌 연구”라며 “본 연구 결과가 향후 사람 전이성 위암 환자 치료에 유용하게 이용되기를 기대한다”고 말했다.

한편, 전이성 위암에 대한 새로운 치료 전략을 제시한 이번 연구는 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다.